Querida S é colocado em um mundo pós-apocalíptico onde a população humana está em declínio constante. Nestes tempos desesperados, as mulheres só escolhem machos Alpha para se reproduzir. Então os machos de classe inferior criaram uma Aliança e travaram guerra contra os Alphas. A Aliança produziu Os Quatro Grandes Médicos e criou Sinônimos para acalmar o resto das classes mais baixas. Estes Sinônimos só podem reproduzir com o homem com quem nasceram.

Este comportamento incesto mijou os machos Alpha e decidiu lutar para trás. Isto causou Os quatro grandes doutores se escondem, o que impediu a produção dos Sinônimos. O protagonista é um macho ômega que está procurando seu Sinônimo perdido. As classes mais baixas só podem se reproduzir com o Sinônimo com que nasceram, por isso é crucial que ele a encontre. O que é um simples desejo de recuperar o seu Sinônimo, seria muito mais difícil